Rimegepant is die wêreld se enigste CGRP-reseptor-antagonis wat gepatenteerde oraal disintegrerende tablettegnologie gebruik en is die eerste middel ter wêreld wat gebruik kan word vir beide die behandeling en voorkoming van akute migraine-aanvalle.
Op 27 Februarie 2020 het die Amerikaanse Voedsel- en Medisyne-administrasie (FDA) die bemarking van remdesivir panikolsulfaat-tablette onder die handelsnaam Nurtec® ODT goedgekeur.
Tot op hede is die hoof sintetiese roetes na die aktiewe farmaseutiese bestanddeel remepiried twee roetes wat deur die oorspronklike vervaardiger, Bristol-Myers Squibb, bekend gemaak is, met behulp van (6S,9R)-6-(2,3-difluorofeniel)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triisopropielsiliel]oksi]-5H-sikloheptatrienepiridien-5-oon (verbinding 1) as uitgangsmateriaal.
Roete 1: Remegapan word voorberei via 'n sesstap-reaksie wat onder andere die volgende behels: reduksie van die ketoongroep met natriumboorhidried, chlorering van die hidroksielgroep met trifenielfosfien en N-chlorosuksinimide, vervanging van die chlooratoom met natriumasied, desilikonisering met tetrabutielammoniumfluoried, koppeling en reduksie van die asiedgroep met trimetielfosfien. Die roete word hieronder getoon (Fig. 3):
Roete 2: Deur verbinding 1 as die uitgangsmateriaal te gebruik, word remepam in drie stappe gesintetiseer (eenstapreaksie van tetraisopropoksititanium, alumina en palladium op koolstof om die sleuteltussenproduk 2a te produseer, debeskerming om die sleuteltussenproduk 2b te produseer, en koppeling). Die roete word hieronder getoon (Figuur 4):
Soos uit die strukturele formule gesien kan word, het die aktiewe farmaseutiese bestanddeel Remegapan-molekule drie chirale sentrums. Die skep van 'n chirale amien by die 5-posisie van sikloheptaan hou 'n beduidende uitdaging in vir die opskaal van die produksie van die aktiewe farmaseutiese bestanddeel. Verdere navorsing sal fokus op die verbetering van die sinteseproses vir sleutel-tussenprodukte 2a/2b.
Patent CN114957247A beskryf 'n metode vir die voorbereiding van sleuteltussenprodukte 2a/2b: met behulp van verbinding 3a as 'n uitgangsmateriaal, vind 'n stereoselektiewe ringopeningsreaksie plaas met 'n Lewis-reagens om verbinding 3b te vorm, wat dan 'n Suzuki-reaksie, silaniseringsbeskerming, substitusie en debeskerming ondergaan om die sleuteltussenprodukt 2b in ongeveer 54% totale opbrengs te lewer. Die metode word hieronder getoon (Figuur 5):
Patent CN116768938A beskryf 'n metode vir die voorbereiding van die sleuteltussenproduk 2a: deur die karbonielverbinding (4a) as 'n uitgangsmateriaal te gebruik, word tussenproduk 1 voorberei deur reduksie, TIPS-beskerming en reaksie met 2,3-difluorobromobenseel. Tussenproduk 1 ondergaan 'n asimmetriese reduksie-amineringsreaksie onder die werking van 'n FeⅡ/EDTA-komplekseringskatalisator en ondergaan dan ammonolise met 20% waterige ammoniak om die sleuteltussenproduk 2a te lewer (Figuur 6a).
In 'n ander literatuur (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) word 'n metode vir die voorbereiding van die sleuteltussenproduk 2b beskryf: deur verbinding 2 as 'n grondstof te gebruik, word die sleuteltussenproduk 2b verkry via AlⅢ/EDTA-katalise. Die metode is soos volg (Fig. 6b):
Patente CN116640811A/CN116083385A beskryf 'n metode vir die voorbereiding van sleuteltussenprodukte 2a/2b: deur verbinding 1/2 as 'n uitgangsmateriaal te gebruik, word sleutelchirale tussenprodukte 2a/2b direk gegenereer via 'n eenstap-transaminasereaksie. Hierdie proses het nie net 'n kort sintetiese stap nie, maar verbeter ook die chirale selektiwiteit en opbrengs van sleuteltussenprodukte 2a/2b aansienlik. Verder word die voorbereidingsmetode gekenmerk deur matige reaksietoestande en veilige naverwerkingsbedrywighede, wat aan industriële produksievereistes voldoen (Fig. 7).
Chirale alkoholverbinding 4b is 'n voorloper vir belangrike chirale amien-tussenprodukte 2a/2b. Tans val publiek beskikbare sintetiese roetes in twee kategorieë: chemies en chemo-ensiematies.
In die literatuur (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) het die maatskappy wat die oorspronklike studie uitgevoer het, 'n roete beskryf om 4b via asimmetriese reduksie te sintetiseer: met behulp van dimetiel 2,3-piridiendikarboksilaat (5a) as 'n uitgangsmateriaal, is intermediêr 4a verkry via Dieckmann-siklisasie- en dekarboksileringsreaksie, en toe is die chirale alkoholverbinding gesintetiseer via asimmetriese reduksie met behulp van 'n metaalkatalisator Rh-(R-Binapien)(COD)BF₄ met 'n omskakeling van 100% en ee≥99.9% (Fig. 8).
Aanvanklik het die navorsingsmaatskappy in patent CN102066358B genoem dat die diketoonverbinding (4a) deur 'n ensiematiese metode tot 4b gereduseer is, maar het geen spesifieke inligting oor die reaksie bekend gemaak nie; later is daar in die literatuur berig (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) dat die diketoonverbinding tot 4b gereduseer is onder die katalise van ketoonreduktase ES-KRED-119 met 'n reaksie-opbrengs van 81% en 'n ee-waarde van 99.2% (Figuur 9).
Die ketoonreduktase ES-KRED-119 wat in die bogenoemde ensiematiese metode gebruik is, is aangekoop van Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical het die ensiem in patent CN202410502187.9 gewysig, en die substraatkonsentrasie kan 100 g/L bereik.
Ensiematiese asimmetriese reduksie pas beter by die industriële vereistes vir die sintese van chirale alkoholverbindings (4b). Daaropvolgende studies het gefokus op die verbetering van katalisators of die sifting en optimalisering van ketoonreduktases, wat nie hier in detail bespreek sal word nie.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Metode vir die vervaardiging van CGRP-reseptor-antagonis sikloheptapiridien: VSA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. Sintetiese metodes vir rimegepant en sy tussenprodukte: China, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metode vir die voorbereiding van ysterkatalisator en tussenproduk van rimexam: China, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Voorlopige studie oor die sintesetegnologie van die gefluoreerde chirale deel van die CGRP-reseptor-antagonis Remegapan via die asimmetriese katalitiese amineringsmetode [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metode vir die voorbereiding van rimeksamen intermediêre: China, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. Hoogs doeltreffende sintese van sleutelpolimeer-tussenprodukte met behulp van 'n gemodifiseerde transaminase [J]. Organiese Prosesnavorsing en -ontwikkeling, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Doeltreffende en skaalbare enantioselektiewe sintese van CGRP-antagoniste [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Vrywaring: Hierdie artikel is gereproduseer van Yaozhi.com. Die beelde en teks is kopieregbeskermd deur hul oorspronklike outeurs. Hierdie reproduksie is slegs vir inligtingsdoeleindes en weerspieël nie die sienings van hierdie platform nie. Indien u enige vrae het rakende die inhoud, kopiereg of ander sake, los asseblief 'n boodskap op hierdie platform, en ons sal dit so gou as moontlik aanspreek.
Kopiereg © 2009-2026 YAOZH.COM. Alle regte voorbehou. Ministerie van Nywerheid en Inligtingstegnologie Registrasienommer: ICP10200070-3
Lisensienommer vir die verskaffing van waardetoegevoegde telekommunikasiedienste via die internet: YuB2-20120028. Kwalifikasiesertifikaat vir die verskaffing van inligting oor medisinale produkte via die internet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi-webwerwe: Yaozhi.com | Yaozhi Nuus | Yaozhi-lesingsaal | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Maatskappykwalifikasies | Kontak ons
Kopiereg © 2009-2026 YAOZH.COM. Alle regte voorbehou. Ministerie van Nywerheid en Inligtingstegnologie Registrasienommer: ICP10200070-3
Plasingstyd: 23 Januarie 2026